肝细胞癌（HCC）是全球发病率极高的恶性肿瘤之一，位居癌症相关死亡的第三位。多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如多纳非尼、仑伐替尼等一线治疗药物显著延长了HCC患者的生存期。然而，TKIs药物原发性或继发性耐药仍然是临床面临的重大挑战。亟需深入解析肝癌细胞在恶劣肿瘤微环境（包括营养缺乏、氧化应激、TKIs药物刺激等）中所激活的应激适应调控机制。近年来，液-液相分离在应激颗粒（SGs）形成及肿瘤耐药中的功能逐渐受到关注。然而SGs的动力学调控及如何串扰HCC代谢重塑的机制尚不清楚。

 近日，中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授团队在Nature Cancer发表题为“RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究揭示了RIOK1相分离通过SGs“劫持”PTEN mRNA，抑制PTEN蛋白翻译促进肝癌应激适应性调控的具体机制，同时发现了一种潜在增敏肝癌TKIs治疗的组合策略。研究发现，非典型丝氨酸/苏氨酸激酶RIOK1在肝细胞癌组织中高表达，并且在应激条件下通过NRF2转录激活。RIOK1相分离可显著促进肝癌的发生发展及TKIs耐药。RIOK1相分离通过非酶方式抑制IGF2BP1-Tyr396位点磷酸化，促使RIOK1/IGF2BP1/PTEN mRNA复合物被招募至SGs中，同时抑制PTEN蛋白翻译，进而激活磷酸戊糖途径（PPP）增强细胞保护作用。在临床多纳非尼耐药的肝癌患者队列中观察到RIOK1聚集体的形成及PPP途径的激活。此外，西达本胺(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)通过下调RIOK1表达，可增敏TKIs的疗效，提供了一个潜在的肝癌治疗新策略。

综上所述，本研究揭示了SGs动力学调控介导的代谢重编程在肝癌应激适应中的分子机制，为增敏TKIs疗效提供了潜在手段。

中国科学技术大学附属第一医院肝胆外科孟凡征医生、中国科学技术大学生医部李海瑞博士、中国科学技术大学生医部黄亚彬博士、中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科王春旭医生和中国科学技术大学附属第一医院肝胆外科刘雨枫医生为论文共同第一作者。中国科学技术大学临床医学院刘连新教授、王继洲教授、宋瑞鹏教授、张树庚教授和王嘉倍。

教授为论文通讯作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、安徽省自然科学基金、中国博士后科学基金、中国科学技术大学附属第一医院医学人工智能联合基金、中国科学技术大学青年创新重点基金、科大新医学项目、北京CSCO临床肿瘤学研究基金的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-025-00984-5